西南财经大学在职研究生【行业聚焦】疫苗行业专题报告:从全球化视野,看国内重磅疫苗市场空间-澎立生物Pharmalegacy

2015年07月22日 | tags | views 59
【行业聚焦】疫苗行业专题报告:从全球化视野,看国内重磅疫苗市场空间-澎立生物Pharmalegacy

核心投资逻辑
■二类苗行业步入黄金发展期,迎来新一轮扩容。此前,国内疫苗市场波澜不惊,最主要的原因是多个重磅品种未登陆国内市场,造成了疫苗市场整体停滞不前。自2013年DTaP-Hib四联苗、2014年AC-Hib三联苗、2016年EV71疫苗与二价HPV疫苗、2017年四价HPV疫苗与13价肺炎结合疫苗、2018年九价HPV疫苗、五价口服轮状病毒疫苗与四价流感等重磅疫苗相继获批上市后,叠加未来几年内其他国产重磅疫苗的陆续上市,我国二类苗市场有望新一轮的扩容期。
■步入2018年以来,疫苗是医药生物行业中市场表现最为亮眼的子版块利云卡盟。年初至今(截止6月13日),康泰生物、长生生物、智飞生物、沃森生物分别涨幅102%、68%、63%、21%。其股价大幅上涨的背后因素在于重磅疫苗步入快速放量期带来了业绩大幅增厚以及研发管线的价值重估。疫苗本身就是品种为王的行业,纵观国内疫苗企业的产品梯队以及研发管线,我们认为未来5年时间维度内将是疫苗行业的黄金发展期,也是最佳的投资主线之一。
■由此,本文以重磅疫苗为研究对象,从新型疫苗(代表着增量市场)与多价多联疫苗(代表着存量市场的替代)两个维度,以全球化视野梳理了相关疫苗的临床亟需性、适龄接种人群与接种率、市场竞争格局与空间、在研情况等方面内容,通过对比国内外的共性与差异化客观剖析了国内重磅疫苗的市场空间。
■重点推荐上市公司:1)智飞生物:核心自主产品AC-Hib三联苗步入快速放量期,独家代理的默沙东的四价与九价HPV疫苗、五价口服轮状病毒疫苗将大幅提升公司业绩弹性,重磅在研品种微卡报产获得受理并被纳入优先评审名单,将与EC诊断试剂盒形成肺结核“诊断筛查+预防+治疗”全产品链布局,嫁接公司业内较强的销售能力,未来成长空间巨大;2)康泰生物:研发管线最为丰富的疫苗企业之一。核心产品四联苗正处于高速放量期,且研发管线中不乏第三代狂犬病疫苗、13价肺炎结合疫苗、sIPV等重磅品种,未来几年内将陆陆续续上市,为公司的持续高增长提供保障,具备成长成业内龙头的潜质。
■风险提示:行业政策调整风险,疫苗销售不达预期,研发进度不达预期
正文
1、前言
步入2018年以来河马散人,疫苗版块是医药生物子行业中市场表现最为亮眼的。年初至今(截止6月13日),康泰生物、长生生物、智飞生物、沃森生物分别涨幅102%%、68%、63%、21%。其股价大幅上涨的背后因素在于重磅疫苗步入快速放量期带来了业绩大幅增厚以及研发管线的价值重估。疫苗本身就是品种为王的行业,纵观国内疫苗企业的产品梯队以及研发管线,我们认为未来5年时间维度内将是疫苗行业的黄金发展期,重磅品种的快速放量或即将获批上市将带来新一轮的二类苗市场扩容。
由此,本文以重磅疫苗为研究对象,从新型疫苗(代表着增量市场)与多价多联疫苗(代表着存量市场的替代)两个维度,以全球化视野梳理了相关疫苗的临床亟需性、适龄接种人群与接种率、市场竞争格局与空间、在研情况等方面内容,通过对比国内外的共性与差异化客观剖析了国内重磅疫苗的市场空间。
总体而言,疫苗是医药生物子行业中一门相对不错的好生意。①行业进入壁垒高、竞争格局相对稳固。疫苗研发周期长且技术壁垒较高,此前疫苗行业主要由中生集团旗下六大所以及昆明所垄断,近十年才有为数不多的几家民企崭露头角,拥有相对丰富研发管线的企业更是少之更少。②预防属性决定了疫苗上市后放量的节奏较快,3-5年就有望达到销售峰值。相较于创新药,疫苗的预防属性决定了其面对的人群基数较大,近年来新生儿数量均维持在1500万以上,与此同时叠加招标周短期(基本每年都有且补标较为灵活)、不受医保控费、招标降价影响等因素,放量节奏较快。③优质疫苗具有一定的定价权,且一票制的流通新规可以使得更多利润截留在上游生产企业。一方面,疫苗流通新条例执行后,二类苗均在各省公共资源交易平台挂网采购,新型疫苗与多价多联疫苗等优质疫苗往往是独家产品,竞争环境相对宽松,具有一定的定价权。另一方面,二类苗流通新规执行一票制后,疫苗经销商的退出导致中间流通环节的利润必将向上下游两点分流。④生产周期短且规模优势明显,疫苗盈利能力相对较强。疫苗生产周期短则一两个月、长则半年左右,生产周期短,且随着微载体与生物反应器技术的应用使得疫苗可以大规模生产,规模优势明显,二类苗企业的毛利率平均在90%以上。⑤受益于消费升级,家长对婴幼儿接种新型疫苗与多价多联疫苗等二类苗的意愿增强。
2. 未来几年将是国内疫苗行业发展的黄金时期
2.1. 全球疫苗市场:重磅产品频出,市场规模近300亿美元
近年来,全球疫苗行业市场年均复合增速约2.8%,据EvaluatePharma 估测,2015年市场规模约275.5亿美元,占全球药品市场的3.4%,预计2017年、2020 年全球疫苗市场年销售总额分别达到300亿美元、347亿美元。

全球疫苗市场为寡头竞争,近年来前四大疫苗巨头(葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞)合计销售额占比维持在全球市场总额的80%以上,2017年上述四大巨头的疫苗业务分别实现销售额66.5亿美元、57.6亿美元、61.6亿美元、56亿美元,合计实现销售额241.7亿美元。

疫苗行业本身就是品种为王的行业陈崇荣,如2009年辉瑞以680亿美元对价收购了惠氏获得了重磅品种Prevnar 13,单靠这个品种辉瑞就可以位列全球前四大疫苗巨头。根据各公司年报披露,国外疫苗畅销的大品种主要为新型疫苗与多价多联疫苗,其中肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风-水痘带状疱疹疫苗系列、口服轮状病毒疫苗系列等往往是盛产重磅品种的摇篮。
未来几年中,国际上仍有众多重磅品种即将上市。根据各公司年报披露,如默沙东与赛诺菲合作研发的六联苗Vaxelis?(DTaP-IPV-Hib-HepB)即将于美国上市,默沙东在研的15价肺炎球菌结合疫苗(处于临床3期)以及辉瑞的20价肺炎球菌结合疫苗(处于临床2期)有望于2020年左右上市。

目前,全球各国家/地区经济和社会发展程度参差不齐,使用及上市的疫苗种类繁杂,综合世界卫生组织(WHO)、美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、国家食品药品监督管理总局(CFDA)等国内外疫苗监管机构和疫苗制造企业官网信息,按多糖或结合、单价或多价、单组分或多联、减毒或灭活,以及重组疫苗分开统计,而液体剂型或冻干剂型、不同细胞基质的同病原疫苗合并统计的分类方式,全球上市的预防性疫苗种类约70 种,可预防36 种感染性疾病。其中我国国产疫苗能预防除腺病毒、登革热和带状疱疹外的33种感染病。但从品种结构上来看,国内新型疫苗与多价多联的种类相对较少。

2.2. 中国疫苗市场:伴随着众多重磅品种陆续上市,已步入黄金发展期
中国是全球最大的人用疫苗生产国,根据中检院数据披露,我国每年批签发疫苗5 亿-10 亿瓶(支),全球排名第一。2012- 2015年由于国内缺少重磅品种上市,疫苗产值均保持在150 亿元左右,行业增长陷入停滞。

根据中检院数据披露,2015 年国内具有疫苗批签发许可的企业共43家。其中,国外企业5家,本土企业38 家(中国生物技术股份有限公司下属企业7家与其他国内企业31家)。国内的38 家企业按厂址分布在14个省/ 直辖市。其中,除中生外的国内具有批签发许可的其他厂家中,半数以上的企业仅能生产1种产品,2012 -2015 年能生产3 种以上产品的企业成增长趋势,占比由20% 增长到36%。

我国疫苗主要分为一类疫苗和二类疫苗。第一类疫苗,是指政府免费向公民提供,公民应当依照政府的规定受种的疫苗,包括国家免疫规划确定的疫苗,省级人民政府在执行国家免疫规划时增加的疫苗,以及县级以上人民政府或者其卫生行政部门组织的应急接种或者群体性预防接种所使用的疫苗。第二类疫苗,是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。
一类疫苗经过1992、2008、2016年三次增补,目前共有卡介苗(BCG)、百白破、乙肝疫苗等14种,覆盖率均超过90%以上。另外,由于禽流感的疫情爆发,2009年国家将甲型H1N1疫苗暂列一类疫苗目录。一类疫苗的生产企业主要为国企,如中生集团等。
二类疫苗主要包括Hib结合疫苗、A 群C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、口服轮状疫苗、狂犬疫苗、流感疫苗等。二类苗由于不在国家疫苗接种规划目录里,费用由接种人员自行承担,接种率相对较低。此外,部分一类苗乙肝疫苗、甲肝疫苗再次接种或成人接种费用由接种人员自行负责,性质上也属于二类疫苗。二类疫苗生产企业多为民营企业。

国内疫苗市场仍由一类苗为主导,但占比呈现逐年下降趋势。一类疫苗市场主要由国有企业(六大所+昆明所)主导,2015年国有企业在一类苗市场的占比约79%,一类苗占整体疫苗市场数量的59%。二类疫苗市场主要由民营企业主导,2015年整体市场占比约41%,呈现逐年增长态势。

此前,国内疫苗市场波澜不惊,最主要的原因是多个重磅品种未登陆国内市场,造成了疫苗市场整体停滞不前。自2013年DTaP-Hib四联苗、2014年AC-Hib三联苗、2016年EV71疫苗与二价HPV疫苗、2017年四价HPV疫苗与13价肺炎结合疫苗、2018年九价HPV疫苗、五价口服轮状病毒疫苗与四价流感等重磅疫苗相继获批上市后,叠加未来几年内其他国产重磅疫苗的陆续上市,我国二类苗市场有望新一轮的扩容期。
从2017年国内前20大产值疫苗品种中可以看出,一方面新上市的新型疫苗以及多价多联疫苗由于上市时间短叠加16年山东疫苗事件影响延缓了放量的节奏,大多数仍尚未列榜单,但有望自2018年开始步入快速放量阶段,给二类苗市场带来增量;另一方面,狂犬疫苗、流感病毒裂解疫苗、口服轮状病毒疫苗等市场规模巨大,随着升级版的产品如人二倍体狂犬疫苗、五价口服轮状病毒疫苗等上市后,对现有存量市场存在较大的替代空间。因此,在上述两个因素驱动下,我国二类苗市场将焕发新生,未来几年步入黄金发展期。

3. 13价肺炎球菌结合疫苗:全球最畅销的重磅疫苗
根据世卫组织统计,肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因。肺炎球菌是肺炎最重要致病原菌之一,也是引起中耳炎、脑膜炎和菌血症的主要病原菌。由于革兰氏阳性菌的多糖荚膜特性郭行行,肺炎球菌难以引发免疫系统尚未发育完全的婴幼儿的体液免疫反应,最终导致从肺部扩散至血液中引发菌血症等严重后果。目前,肺炎链球菌对常用抗生素耐药日趋严重,接种疫苗是降低肺炎链球菌耐药率的有效手段之一。
肺炎球菌有90 种以上的血清型,但造成侵袭性感染的血清型相对集中在部分亚型。成人与儿童的主要致病菌不同,其中成人致病菌多属1~9 及12 型,而儿童致病菌为6、14、19 及23 型。目前,针对成人的肺炎疫苗为23价肺炎球菌多糖疫苗,可用于2岁及以上人群接种使用,但不能用于2岁以下婴幼儿,主要原因是多糖疫苗由多糖抗原构成,而肺炎球菌多糖是非T-细胞依赖性抗原,2岁以下婴幼儿免疫力一般较弱,难以诱导产生免疫记忆。因此,多糖蛋白结合疫苗成为婴幼儿肺炎球菌疫苗研发的热点,通过化学方法将多糖抗原与载体蛋白共价结合,抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原从而激发2岁以下婴幼儿、老年人和免疫缺陷者体内产生有效的免疫应答,并产生免疫记忆。
Prevnar 7是全球第一款肺炎结合疫苗,由惠氏(Wyeth)研发并于2000年上市,其覆盖了7种肺炎球菌血清亚型(4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F和23F)。但,随后某些肺炎球菌“逃逸株”逐渐成为儿童和成人侵袭性肺炎球菌感染者的优势菌株,其中主要感染的血清型为 19A 和 6A,而Prevnar7并不覆盖这两种菌株。惠氏随后专注于研发覆盖血清亚型更广的13价Prevnar,2009年获得FDA批准,在即将获批之际辉瑞以680亿美元对价收购了惠氏。根据美国CDC研究统计,Prevnar7/13上市后大大降低了5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的发病率。

随着Prevnar13的上市, Prevnar7逐渐退出市场,目前国际上在销的肺炎球菌结合疫苗有辉瑞的13价肺炎球菌结合疫苗(Prevnar13)与葛兰素史克的10价肺炎球菌结合疫苗(Synflorix):
Prevenar 13:是一款13价肺炎链球菌结合型疫苗,是目前唯一一种获FDA和欧盟批准用于全年龄段(从婴儿期至成年期)的肺炎球菌结合疫苗,用于预防13株肺炎链球菌菌株(1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F,23F)导致的肺炎球菌性肺炎和侵入性疾病。2010年上市后,次年获批用于50岁以上人群,16年7月获批19-49岁人群可在特定条件下接种。根据美国CDC披露,目前婴幼儿与成人接种价格分别为132美元/支、113美元/支。
Synflorix:2009 年 3 月,GSK 开发的 10 价肺炎球菌结合疫苗 Synflorix 获批在欧盟上市,用于 6 周~2 岁婴幼儿以预防侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)及由肺炎链球菌导致的急性中耳炎(AOM)。2013 年 12 月,欧盟批准 Synflorix 适应症扩大到 6 周~5 岁婴幼儿。Synflorix 适龄接种人群相对 Prevnar 13较窄,并没有被 FDA 批准在美国上市。
目前,国际上在研的多价肺炎球菌结合疫苗主要有默沙东的15价肺炎球菌结合疫苗(处于临床3期)以及辉瑞的20价肺炎球菌结合疫苗(针对金黄葡萄球菌感染的多价肺炎球菌结合疫苗,目前处于临床2期),我们预计将于2020年左右获批上市。

Prevnar13 是目前全球最为畅销的重磅疫苗。2014年8月,美国 CDC 推荐将 Prevnar13 纳入65岁以上老人的免疫计划,2015年Prevnar 13在美国本土销售额增长了102%,且在全球销售额达到 63.49亿美元,成为全球销售额前十的药品中唯一的疫苗产品。葛兰素史克的Synflorix由于血清亚型覆盖不如Prevnar13,近年来销售额维持在6亿美元以上水平。

鉴于肺炎球菌结合疫苗良好的预防效果以及接种后所带来的经济效益,截止18年1月26日,已有137个国家将肺炎球菌结合疫苗纳入国家免疫规划,4个国家正计划于18年纳入,目前中国尚未将其纳入。

Prevnar13在美国儿童与65岁及以上人群接种率较高。根据美国CDC披露,2016年19-35月龄儿童的平均接种率在84%左右,65岁及以上人群接种率约66.9%,19-64岁人群接种率约24%,易感高危人群(儿童及65岁以上人群)接种率较高甩手舞。


Prevnar 7曾于2008年引入中国市场,2013年和2014年批签发数量分别为66万支和120万支,注射方式为4支/人份,因此,相当于16.5万人份和30万人份,按照1600万新生儿测算,接种率约1%和1.9%。2015年4月,因许可证到期而新疫苗尚未拿到注册证,Prevnar 7正式暂停了在国内的销售。
Prevnar 13已于2017 年3 月在国内获批上市,由于国内尚无首剂应用于6月龄以上婴幼儿相应免疫程序的临床试验数据,因此国内获批接种年龄段为6周龄至15月龄,与国外有所差别。截止18年6月5日共获得批签发数量143.1万支,按照各省最新采购价格698元/支计算,市场销售额近10亿元。由于辉瑞产能供应紧张,目前各地出现了供不应求断苗的现象,家长给小孩接种的意愿非常强烈。

目前,国内厂商共有4家步入临床阶段,其中沃森生物的13价肺炎球菌结合疫苗已完成报产并被纳入优先评审名单,康泰生物旗下的民海生物正处于临床3期、兰州所正处于临床2期、北京科兴处于临床1期。智飞生物在研的15价肺炎球菌结合疫苗已获得临床批件,尚未开展临床。
沃森生物13价肺炎球菌结合疫苗有望于年底前获批(已经完成药理毒理技术评审环节),且相较于辉瑞产品适龄接种人群更广,前景空间广阔。沃森生物3 期临床试验的临床试验对象为6 周-5岁婴幼儿,因此我们判断上市获批的接种年龄段较辉瑞产品(国内获批6周龄至15月龄)更广,市场潜力更大。

随着国产13价肺炎球菌结合疫苗上市以及接种率的持续提升,我们测算2025年国内市场有望达到百亿元。假设①沃森生物产品于19年上市、康泰生物产品于2020年上市、其他厂商2020年后获批,产能供给能够满足市场接种需求;②定价为500元/支,较辉瑞便宜;③每人份4支,接种率逐步提升,如下表所示;④净利率约50%,我们测算2025年国内市场规模约96亿元,净利润48亿元,市场前景广阔。

4. HPV疫苗:国内存量市场巨大,未来几年内将快速增长
宫颈癌是致死率仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤,我国妇女患宫颈癌的比例15/10万,是仅次于智利的全球第二大宫颈癌高发国家。全球每年新发病例接近60万,死亡约30万。目前国内患者约40万,每年新增14万,居女性生殖道肿瘤首位侠盗列车手。我国的宫颈癌死亡率为11.34%,在西部地区,宫颈癌居女性癌症死亡率之首。
人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌之间具有高相关性。1995年国际癌症研究协会(IARC)认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因, 临床证明,几乎所有(99.7%)的宫颈癌都是 HPV 感染所引起,HPV 感染不仅仅导致宫颈癌,85-90%的肛门癌、70-75%的阴道癌、30%的外阴癌与 HPV 感染密切相关。

HPV 感染非常普遍,有性生活的妇女一生中感染过一种HPV的可能性高达40%~80%。 但是超过80%的HPV感染8个月内会自然清除,并不是感染了 HPV 就一定会发展成宫颈癌。HPV 有100多种亚型,分为低危型和高危型,只有高危型 HPV 的持续感染,才会进展为恶性病变。HPV 16 和 18 是最主要的高危型 HPV,70% 的宫颈癌都是由这两型HPV导致的, 31、33、45、52与58等其他高危亚型可导致另外20%左右的宫颈癌。 另外,6、11低危亚型主要与肛门癌与生殖器疣相关。因此,只要预防高危型HPV的持续感染,就能很大程度上预防宫颈癌。

HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗,预防效果显著且相对安全。HPV疫苗可分为预防性和治疗性两类政坛野兽,其中预防性HPV 疫苗已经上市,治疗性HPV 疫苗则还处于临床前研发阶段。2价(16/18型)与4价(6/11/16/18型),9价(6/11/16/18/31/33/45/52/58型)HPV疫苗分别对70%、92%左右的宫颈癌有显著预防效果,另外4价与9价HPV疫苗由于覆盖6、11两个低危亚型可以预防男性与女性的肛门癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳,来引发人体的免疫力,因此疫苗本身不是病毒而是蛋白,没有病毒的功能,不会造成病毒感染,因此接种相对安全。

目前,全球已上市的HPV疫苗主要有葛兰素史克的2价疫苗Cervarix以及默沙东的4价与9价疫苗Gardasil、Gardasil 9,近两年均在国内上市。由于国内外临床开展情况略有不同,所获批接种年龄区间、性别人群以及常规接种程序有所不同,详情请参考下表。Cervarix、Gardasil、Gardasil 9分别于2016年7月、2017年5月、2018年4月在国内相继获批,各省CDC采购价格分别为580元/支、798元/支、1298元/支,截止18年6月8日批签发数量分别为172.7万支、205万支、6022支。


HPV疫苗是全球销售额仅次于13价肺炎球菌结合疫苗的重磅品种,2017年Gardasil/Gardasil 9合计销售额约23.08亿美元,Cervarix由于四价苗与九价苗的竞争,2017年销售额仅1.73亿美元(16年在中国获批后销售增长明显)。由于中国存量市场巨大,我们预计未来几年内上述三款HPV疫苗仍将保持快速增长。

根据美国CDC统计,截止2018年1月26日,全球共有79个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划,相较于17年增加11个国家,多为经济发达的国家与地区。考虑到HPV疫苗较高的卫生经济学价值,我们预计未来将会有更多的国家与地区将其纳入国家免疫规划。

由于美国2007年就将HPV疫苗纳入NIP且由多种商业医疗保险覆盖,因此HPV疫苗接种率较高。根据美国CDC调查显示,2016年13-17岁女性与男性中HPV疫苗接种1剂的比例分别为65.1%、56%,且在19-26岁成年人群中女性与男性的接种率分别为48.5%、13.5%,近年来呈现不断提升态势。

目前,国内厂商在研的HPV疫苗尚未上市,均处于临床阶段,目前仅一家企业报产。根据CDE以及药智网披露,我们梳理了目前国内各类HPV疫苗的临床注册与进展情况:
二价HPV疫苗:目前共有5家企业获批临床,其中进度最快的是厦门万泰沧海生物,已经完成报产,我们预计将于2019年获批上市。沃森生物旗下的润泽生物以及厦门大学均处于3期临床末期,其他厂商尚未见临床信息。
三价HPV疫苗:北京康乐卫士生物的三价HPV疫苗(16/18/58型)正处于临床2期。
四价HPV疫苗:目前共有四家企业报批临床,其中成都所、上海博唯生物分别处于临床3期以及临床2期,上海所尚未开展临床,北京双鹭药业临床申请正处于审批状态。
六价HPV疫苗:上海所正处于临床申请评审阶段。
九价HPV疫苗:目前共有5家企业报批临床,其中润泽生物、上海博唯生物、万泰沧海获批临床但均尚未开展临床,其他两家处于审批状态。
十一价与十四价HPV疫苗:各有一家企业报批临床,目前处于审批状态。
治疗性HPV疫苗:目前浙江普康生物、上海润泽生物均已获得临床批准。

国内HPV疫苗存量市场巨大,保守估计超过百亿元。核心假设:1)由于九价HPV疫苗产能供应紧张,二价HPV疫苗亚型覆盖率有限,我们判断未来几年四价HPV疫苗是主流,因此本文仅保守测算四价HPV疫苗的市场空间;2)适龄接种人群只限制在9-26岁女性,约1.43亿人:假设四价HPV疫苗接种年龄未来有望拓展到9-20岁即覆盖人群为9-45岁女性人群,但从预防效果来看9-26岁为最佳接种年龄段,因此本文仅按9-26岁女性人群基数为测算标准,根据国家统计局数据,适龄接种人群基数约1.43亿人。3)每人份3支,每支四价HPV疫苗价格为798元/支。基于以上假设,我们做了敏感性分析,假设未来渗透率超过5%,则国内存量市场约170亿元,若渗透率超过10%,则存量市场超过300亿元,市场空间广阔。

5. 五价口服轮状病毒疫苗:有望于18年下半年上市,对单价疫苗替代空间较大
人类轮状病毒(human rotavirus,HRV)是导致全球儿童急性重症腹泻的主要原因,每年约有52.5万名五岁以下儿童死于腹泻病。我国已将其列为国家重点防治的“小儿四病”之一。据CDC估算,在我国5岁以下儿童中,每年约发生轮状病毒腹泻1300万人次,每年轮状病毒腹泻门诊病例约250万人次,每年轮状病毒腹泻住院病例约23万人,据相关卫生部门统计,每年儿童轮状病毒腹泻累计医疗花费近8亿元。
相比于发达国家和发展中国家(以金砖五国和部分亚洲国家为例),我国轮状病毒发病致死率较高。在5岁以下儿童中,每10万人中就有3.5人会因轮状病毒死亡,远高于其他发达国家。而与发展中国家相比,中国的死亡率是俄罗斯的6倍,巴西的3倍。针对婴幼儿感染轮状病毒,目前尚无特异治疗方法,有效的疫苗预防尤为重要。

目前,全球上市的口服轮状病毒疫苗主要有单价苗以及多价苗,最为畅销的是默沙东的RotaTeq以及GSK的RotaRix,国内目前仅有兰州所的单价口服轮状病毒疫苗-罗特威上市,18年4月RotaTeq已经获得生产批件,预计将于下半年上市。
默沙东-RotaTeq:为五价口服轮状病毒疫苗,2006年2月获得FDA批准上市,2008年10月17日经WHO认定为优先发展疫苗之一,截止2017年该疫苗已在95个国家和地区投入使用,累计接种剂量近2.22亿剂次,为全球7900万婴幼儿提供保护,是全球使用最为广泛的轮状病毒疫苗之一。RotaTeq适用于6到32周的婴儿,口服接种三剂用于预防轮状病毒肠胃炎,根据美国CDC披露,目前接种价格为69.12美元/剂。
GSK-RotaRix:为减毒活疫苗,2008年4月获得FDA批准上市。RotaRix适用于6-24周婴幼儿,6周左右接种一剂,至少间隔4周后即10-24周之间接种第二剂,共计两剂。根据美国CDC披露,目前接种价格为91.05美元/剂。
兰州所-罗特威:为单价轮状病毒活疫苗,用于预防婴儿A群轮状病毒引起的腹泻。罗特威采用羊轮状病毒(LLR弱毒株)接种新生牛肾细胞,经培养、收获新毒液、加稳定剂后制成。自2000年上市以来,已累计接种超过3000万剂,安全有效,对重症腹泻的保护率达90%以上。罗特威接种针次为3剂/人份,最新招标价为172元/剂。

五价轮状病毒疫苗在接种有效性和安全性方面均优于国内现有的单价品种,在国内上市后,有巨大的增长空间。相比国内单价轮状病毒疫苗(罗特威)来说,五价轮状病毒疫苗(RotaTeq)具有更好的保护效果和更高的安全性。国外研究者JONESON曾针对RotaTeq的有效性和安全性做过为期2年的临床试验,试验包含了来自亚洲(孟加拉国和越南)和非洲(加纳、肯尼亚和马里) 5个发展中国家的7,500多例4~12周龄婴儿。试验结果表明:
①有效性方面:在亚洲,1,018例婴儿随机接受RotaTeq,接种疫苗后发生38例重症轮状病毒胃肠炎,发病率为3.7%;在非洲,2,733例婴儿随机接受RotaTeq,接种疫苗后发生79例重症轮状病毒胃肠炎,发病率为2.9%;
②安全性方面:发生严重不良事件(包括上呼吸道感染、腹泻、呕吐、发热、中耳炎、激惹和咳嗽等)的受试者分别为亚洲2.5%和非洲1.5%。
③在国内,罗特威在不同地区的多次临床观察数据显示,接种疫苗后儿童仍然发病的概率均值为6.53%,产生上呼吸道感染、腹泻、呕吐、发热等等不良反应的概率均值为4.51%。
据世界卫生组织公布的数据显示,截止2018年1月26日,已有93个国家均将口服轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划,8个国家正计划于18年纳入,然而中国并未将单价口服轮状病毒疫苗-罗特威纳入,需要患者自费。

2017年默沙东的RotaTeq与GSK的RotaRix销售额分别为6.86亿美元、6.75亿美元,合计13.61亿美元,位列全球销售额前十大疫苗。随着口服轮状病毒疫苗纳入美国免疫计划后,其接种率逐渐上升,根据WHO统计2016年美国口服轮状病毒疫苗的接种率高达73%,近几年较为稳定。


然而由于口服轮状病毒疫苗在许多国家尚未获批上市或者尚未纳入国家免疫规划,根据WHO统计,2016年全球新生儿接种率仅25%,与美国本土差距较大。

另外,口服轮状病毒疫苗的接种率与地区的收入水平呈现明显的正相关关系,这不仅仅与当地政府有没有经济能力将其纳入国家免疫计划有关,还与居民可支配收入水平有关,是明显受益于消费升级的产品。WHO给出未来口服轮状病毒疫苗的目标接种率:90%。从接种率提升潜力来看,口服轮状病毒疫苗未来预计仍有几倍的成长空间和较长的产品生命周期。

国内口服轮状病毒疫苗市场规模近10亿元。目前,国内上市的仅有兰州所单价苗罗特威,按照17年批签发数量484.48万剂、中标价172元/剂(3月14日贵州省最新中标价)估算,国内市场规模近10亿元。
我国口服轮状病毒疫苗的接种率不到10%,远低于发达国家水平,甚至近是全球平均接种水平的一半。根据国家统计局对全国人口变动抽样调查数据推算,2017年我国出生人口1723万人,兰州所单价口服轮状病毒疫苗的批签发量为484万支即161万人份,由此测算我国口服轮状病毒疫苗的接种率仅9.36%。接种率较低,一方面与国内产品较为单一且疗效、安全性方面不足有关,造成了家长给小孩接种意愿不强;另一方面,口服轮状病毒疫苗尚未纳入国家免疫计划,需要家长自费接种。

然而二类苗属于典型的受益于消费升级的产品,只要疫苗具有较好的预防效果和较高的安全性,即使相关疫苗价格较高,家长对小孩的接种率意愿仍然较强,比如国内上市的13价肺炎疫苗、EV71疫苗等重磅二类苗放量非常迅速。假定未来我国年均新生儿数量约1600万,五价口服轮状病毒疫苗接种率将达到40%以上,按照每剂300元/支即每人份900元计算(美国每剂价格62美元、香港每剂600港元,国内定价打个折扣),国内市场规模约58亿元。
2012年6月5日智飞生物公告,公司与默沙东的关联公司美国默沙东药厂有限公司就五价口服轮状病毒疫苗签署了《开发、推广和经销协议》。根据《协议》,产品取得上市许可后,默沙东授权智飞在中国大陆以默沙东商标独家进口、推广、经销和销售协议产品。(1)预期采购计划:上市第一年度约3.5亿元,以后逐年增加,上市第六年预期达到约11.6亿元。(2)上市推广费:协议产品上市年度内每个销售计划年默沙东向智飞支付上市推广费。前三个上市年度向智飞支付的上市推广费为当年协议产品出厂销售额的2%。
因此,保守按以上协议进行盈利预测,即第一年采购额约3.5亿元至第六年采购额约11.6亿元,期间采购额稳步提升,以45%毛利率(不考虑推广费情况下)、15%净利润率估算,五价口服轮状病毒疫苗上市第一年有望为公司带来净利润1.1亿元,此后逐年提升金成焕,2024年有望实现净利润3.2亿元。

当前国内多家疫苗企业正在研发多价口服轮状病毒疫苗,根据CDE披露,目前进度最快的是兰州所的III价轮状病毒基因重配疫苗,已经报产且处于技术评审阶段。另外进度较快的厂商是武汉所,其在研的口服六价重配轮状病毒活疫苗(Vero细胞)正处于临床II期。从国内各疫苗企业的研发进度来看,未来几年内默沙东的五价口服轮状病毒疫苗竞争格局将会非常良好。

6. 人二倍体狂犬疫苗:定位高端市场,产能决定其未来销售峰值
狂犬病(Rabies)是由狂犬病病毒(Rabies virus)感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体,嗜神经性是狂犬病病毒感染的主要特征,临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。
近年来,狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列,给人民群众生命健康带来严重威胁,1975年-1990年、2004-2010年国内出现两次大流行周期,此外根据调查显示部分地区狂犬病漏报率可能高达35%,提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估的可能性卸尸宴。根据国家疾控中心披露,2017年我国狂犬病发病人数为516人、死亡人数为502人,近年来病死率维持在90%以上,临床上尚无有效的治疗办法,因此预防狂犬病发病是关键。

暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。WHO将狂犬病暴露分为三级程度,II暴露需要接种狂犬疫苗,III级暴露需要注射狂犬病被动免疫制剂(抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白)与接种接种狂犬疫苗双重保险。另外,无论什么暴露程度,均需要确认接触方式和处理伤口,更大限度地避免感染狂犬病毒。

目前,WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5 针法”(Essen 法)、“2-1-1”程序(Zagreb 法)以及ACIP 推荐的“简易4 针法”三种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5 针法”和“2-1-1”程序(仅成大生物获批)两种。

狂犬病毒潜伏期短,III级暴露的人群需要及时注射被动免疫制剂陈辐宽。狂犬病潜伏期从5 天至数天不等,潜伏期较短。血清中中和抗体水平等于或高于0.5IU/ml 时,狂犬疫苗接种者才具备了有效的保护能力,然而狂犬疫苗诱导达到保护抗体水平需1-2 周的时间。因此,在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂,可使伤口局部获得高浓度的中和抗体,阻断病毒在伤口中的扩散是十分必要,被动免疫制剂主要包括抗狂犬病血清、狂犬病人免疫球蛋白。

目前,按照狂犬疫苗生产所用基质细胞分类,我国上市的人用狂犬疫苗分为原代鸡胚细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗、Vero细胞纯化疫苗以及人二倍体细胞疫苗四类。其中,Vero细胞纯化疫苗是国内使用的主流疫苗,人二倍体细胞狂犬病疫苗由于生产厂家仅成都康华一家且产能不足,尚未广泛使用。然而,人二倍体细胞狂犬病疫苗是世界范围内公认的免疫效果和安全性最好的一种疫苗,采用和人体同源的细胞基质,无过敏,抗体持续时间长,被誉为金标准(Golden Standard)狂犬病疫苗,是国内狂苗未来发展的主要方向。

近年来,国内狂犬疫苗每年的批签发总数量维持在6000-8000万支,即1200-1600万人份,市场使用量较大。目前,Vero细胞纯化狂犬疫苗仍是国内使用的主流疫苗,2017年市占比(数量)约90%,人二倍体细胞狂犬疫苗由于产能问题,2017年仅批签发99.5万支。以批签发数量为口径,根据各年各种类狂犬疫苗的采购均价计算,近年来国内狂犬疫苗年产值维持在30-50亿元之间,2017年位列国内疫苗之首,市场空间巨大。

Vero细胞纯化狂犬病疫苗 VS 人二倍体细胞狂犬病疫苗:总体而言,人二倍体细胞狂犬病疫苗在接种后中和抗体达到保护水平的速度与转阳率(特定时间内血清中和抗体达到保护水平的人群比例)方面具有一定优势,然而Vero细胞纯化狂犬病疫苗在规模化生产以及成本方面具有显著优势。因此,从市场的角度来看,在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下,我们判断未来Vero细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流,人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场,后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
安全性方面:人们对Vero细胞疫苗的担忧主要在于病毒DNA残留的致癌性和外源性蛋白造成的过敏反应。一方面,2010版中国药典对DNA残留提升了标准(狂犬病疫苗DNA残留量应不高于100pg/剂即0.1 ng),此标准比欧洲和WHO标准(10ng)提高了100倍(标准的提高,法国维尔博疫苗近几年不得不退出中国市场),且现有临床数据尚未发现致癌病例。目前,中国市场上绝大部分狂犬病疫苗是在国内用VERO细胞生产的,是按药典规定的新标准生产的。另一方面,国内利用柱层析技术将疫苗纯化降低了外源性蛋白从而降低了不良反应,现有国内临床数据证实了人二倍体疫苗和Vero细胞疫苗的不良反应没有统计学差异,因此在国内人二倍体疫苗的安全性相对优势并不明显。
产生中和抗体的时效性与转阳率方面:由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,疫苗诱导免疫的时效性非常重要。根据国外Jones RL学者研究表明,在高危险期(暴露后一周内)接种人二倍体细胞狂犬病疫苗的人群血清转阳率明显较接种Vero细胞纯化狂犬病疫苗的人群高,且中和抗体几何平均滴度(GMT)水平更高且维持在保护水平(≥0.5IU/ml)之上的时间更长,因此相对而言人二倍体细胞狂犬病疫苗保护力更强。

成本与盈利能力方面:狂犬疫苗的生产成本主要在两块,一块是获取细胞基质、病毒和培养液等原材料成本,另外一块就是生产线的折旧成本。因为Vero细胞可通过微载体与生物反应器大规模复制,无传代次数限制,且当生产规模达到一定水平时,平均分摊到每个产品的折旧费用相对就非常少,虽然其各省采购价格平均在40-60元/支之间,然而近年来长生生物以及成大生物狂苗的毛利率都在85%以上,仍然较高。人二倍体细胞基质只能限定在有限传代范围内使用,相对而言扩大产能就需要购买更多的原始细胞,成本相应就高了,且人二倍体细胞基质接种病毒株所产生的滴度不高,因此在成本和产能方面均较Vero疫苗处于劣势且在盈利能力方面并未有绝对优势。

市场层面:基于以上逻辑,即使人二倍体细胞狂犬疫苗定价较高(成都康华产品每支255元),其毛利率相较于成大生物、长生生物并无绝对优势,因此在现有稳定的存量市场中维持市占率是关键,市场份额决定了盈利规模。在目前人二倍体细胞狂犬病疫苗产能不足的情况下,我们判断未来Vero细胞纯化狂犬病疫苗仍将是国内主流,人二倍体细胞狂犬病疫苗定位于高端市场,后续的产能问题将决定其未来销售的峰值。
目前,国内人二倍体细胞狂犬疫苗获批的厂家仅有成都康华(细胞基质为2BS细胞),在研厂家进度较快的主要有康泰生物旗下的北京民海生物以及成都所。目前,民海生物的狂犬病疫苗(MRC-5细胞)已经报产,我们预计年底前有望获批,产能在100-200万支之间,另一改进版的人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)正处于临床3期,我们预计有望在2020年左右获批,产能在300-400万支左右。另外,成都所的人用狂犬病疫苗(2BS细胞)也处于临床3期中,预计也有望在2020年左右获批。
由于国内狂犬疫苗年使用量基数较大,人二倍体细胞狂犬疫苗获批厂家产能以及在研厂家的规划产能仍不能满足市场需求,因此我们判断未来人二倍体细胞狂犬疫市场前景较为广阔,产能的拓展决定其未来销售的峰值。

7. EV71疫苗:上市具有里程碑意义,最具增长潜力的重磅疫苗之一
手足口病传染性极强、预防刻不容缓。手足口病是肠道病毒引起的常见传染病之一,在夏秋季(4-9月)比较常见,多发生于3岁以下的婴幼儿,可引起发热和手足、口腔等部位的丘疱疹、溃疡,个别患者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等致命性并发症。自2000年以来,我国和亚洲地区都出现了多次儿童手足口病的大规模暴发流行,对数以万计的儿童生命健康造成巨大威胁。2008年,国家卫生部正式将手足口病纳入全国法定传染病丙类病例报告管理并进行网络直报。

由于手足口病传染性极强,在短时间内即可造成大流行,我国曾经爆发过几次大规模的疫情,比如2007年山东临沂,2008年安徽阜阳、海南、广州、河北,2009年山东、河北等地均出现了不同程度的疫情。根据中国疾病预防控制中心披露数据来看,近年来我国手足口病患者人数维持高位,2017年我国发病人数约195.2万、死亡人数为98人,均位列丙类传染病中发病人数与死亡人数第一位,因此防范手足口病大规模流行的急迫性刻不容缓。从各省3岁及以下儿童发病率情况来看,上海、北京、海南、浙江等省为高发地区。

目前,可引起手足口病肠毒有20多种,主要有柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10等型、B组的2、3、4等型,埃可病毒4、6、9、11等型,肠道病毒71型( 分为A、B、C 3 个基因型,其中B型和C型,又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型)等。其中,肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇A16(CA16)为我国手足口病的主要病原,在有实验室诊断的57万余手足口病例中,EV71占43.7%,CA16占25.0%,其他肠道病毒占31.3%,并证实EV71的C4a基因亚型是中国内地流行的绝对优势亚型。相关分子流行病学研究结果表明, EV71是导致手足口病重症和死亡的主要病原,可导致82%的重症病例、96%的死亡病例,因此疫苗只要针对EV71病毒预防的话就能大幅减少手足口病的重症病率与死亡率。

手足口病多数为自限性疾病,未经治疗7-10天可自愈。但少数患者会发展为重症病例,伴有严重的并发症如脑干脑炎、心脏衰竭、肺水肿、肺出血等,以2岁以内患儿多见,大多持续高热,重症病例多在发病后3-7天内出现中枢神经系统、呼吸系统、循环系统等严重并发症并可引起死亡,目前临床上较难做到重症病例的早期识别且病情进展迅速是其最明显的发病特点,待到患者发展为重症病例之时尚无特效的抗病毒药物治疗,因此婴儿尽早接种预防病毒疫苗的重要性不言而喻。
根据临床研究发现,EV71母传抗体水平出生后逐渐衰减,在婴儿5-11月龄时最低,而发病率最高的年龄组在1-2岁。因此,6月龄开始接种可及时为易感儿童提供保护。由于5岁以上儿童和成人的发病率很低,我们认为5岁以上人群使用EV71疫苗,无论在个体层面还是群体层面,其公共卫生意义有限、成本效益欠佳。因此,建议EV71疫苗接种对象为≥6月龄易感儿童,越早接种越好,鼓励在12月龄前完成接种程序,以便尽早发挥保护作用。
目前市场获批上市的EV71疫苗厂商共有三家,分别为中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)、北京科兴生物以及武汉所。其中,昆明所产品的生产用细胞株为人二倍体细胞,北京科兴与武汉所为Vero细胞,由于细胞株的不同造成了昆明所产品的血清抗体转阳性率较高且副反应较低。根据各省公共资源交易平台披露,三家厂商的产品价格相同,西林瓶为168元/支、预充式为188元/支。另外,根据 CFDA新药审评中心的收审数据,目前仅有成都所与北京绿竹提交临床申请(仍处于评审状态),短期内其他厂商进入市场的可能性不大,因此未来几年内市场有望维持三家公司竞争的良好格局。


2017年EV71疫苗接种率约46%,若考虑存量市场上述接种率存在高估,未来提升空间较大。2017年昆明所、武汉所、北京科兴合计批签发1574.5万支,按照2支/人份、17年新生儿数量1723万人计算西南财经大学在职研究生山里的汉子,2017年接种率约46%。由于EV71疫苗上市时间不长,且接种程序为新生儿6个月至3岁、间隔一个月接种两次,因此考虑到国内存量市场(6个月-3岁适龄新生儿数量近5000万),实际接种率应大幅低于46%,未来进一步提升的空间较大。因此,存量市场的红利有望在近两年内快速释放,成为近几年来最具增长潜力的重磅疫苗之一。
目前,EV71疫苗的市场规模超过26亿元,随着国内接种率的进一步提升以及存在有望出口国外的可能性,未来仍有较大的成长空间。以西林瓶168元/支保守估算,2017年EV71疫苗市场规模约26.45亿元,未来随着国内接种率的提升,仍有翻倍增长空间。另外,目前全球范围内仅我国EV71疫苗获批上市,未来不排除向手足口病高发的其他亚太国家出口,进一步打开成长空间。

9. IPV疫苗:未来将全面取代bOPV疫苗,市场存在翻倍空间
脊髓灰质炎(简称“脊灰”) 是由1、2、3 型脊髓灰质炎病毒感染引起的急性传染病,好发于婴幼儿,具有一定的致死率和肢体麻痹后遗症,被医学界称为“威胁儿童生命和健康的最大杀手”。脊灰病毒通过污染的食物和水传播,并在肠道中增殖,最终侵袭神经系统,导致出现发热、头痛和肢体疼痛,部分患者可发生弛缓性麻痹,常伴随终身。许多感染者并无症状表现,但可在粪便中排出病毒,从而感染他人。脊灰仅能通过接种疫苗进行预防,也是继天花之后人类拟限期消灭的第二种传染病,其消灭计划的推进已被世界卫生组织列入当前最为重要的工作之一。
目前国际上使用的脊灰疫苗主要有两种:口服脊灰减毒活疫苗(OPV)和注射脊灰病毒灭活疫苗(inactivated polio vaccine, IPV)。但OPV 使用后有极低的概率引起疫苗相关麻痹型脊灰(vaccine associated paralytic poliomyelitis,VAPP)和疫苗衍生脊灰病毒(vaccine deri-ved poliovirus,VDPV)引起的病例,为彻底杜绝VAPP 及VDPP 的发生,最有效的办法是全面使用IPV疫苗。
据国内外文献报道,在OPV使用国家中,VAPP的年发生率为4.7例/100万人,大多发生于首剂服用疫苗后;我国每年VAPP 的发生率为0.27 /100万-- 2.74 /100万,平均每年报道的VAPP 病例数约为76--161例,且约89%的病例发生在首剂服用疫苗后。
据国内文献报道,我国自2001 年至今分离到的VDPV 病例数约为37例,多发生于免疫覆盖率低的人群,平均每年的发生率为2--3例,且大多数病例由tOPV疫苗中的2 型Sabin病毒衍生流行感染所致。

目前,全球报告的病例均由Ⅰ型脊灰野病毒引起,II型野脊灰病毒已于1999年得到消灭,2015年世界卫生组织宣布II型脊灰野病毒已经在全球范围内被消灭,接种含II型毒株的减毒活疫苗已经没有必要。为此,世界卫生组织决定全球停用三价脊灰减毒活疫苗,改用含有I型、III型两个血清型的二价减毒活疫苗,同时要求各国应引入至少一剂次脊灰灭活疫苗。自2013年以来全球未再发现和报告III型脊灰野病毒病例。
2013年1月,在全球消灭脊髓灰质炎行动展现胜利曙光之时,全球消灭脊髓灰质炎行动(GPEI)发布了新制订的《2013-2018年消灭脊髓灰质炎最后阶段战略计划》,旨在完全消灭和防范WPV、疫苗相关脊灰病毒(PV)和SabinPV,提出在全球确认完全消灭2 型、3 型脊灰病毒感染病例后将最早于2016 年全面停止使用tOPV,逐步撤出OPV2 型,转向使用OPV 2 + 3 型(bOPV),以减少OPV2 对OPV1 和OPV3 免疫力产生的干扰,降低VDPV 从尚在使用tOPV 国家产生和输入的风险。同时,为了应对因OPV2 型撤出后未免疫人群的2 型免疫力下降而可能导致重新出现的脊灰病例,要求所有目前使用OPV 的国家,于2015 年10 月在常规免疫程序中引入至少1 剂IPV,一定程度上增强2 型免疫空白,而且,可以减少VAPP 的发生率。2019年后,逐渐停止使用bOPV,全面用IPV疫苗取代。

2016年5月1日,我国实施新的脊髓灰质炎(脊灰)疫苗免疫策略,停用三价脊灰减毒活疫苗(tOPV),用二价脊灰减毒活疫苗(bOPV)替代tOPV,并将脊灰灭活疫苗(IPV)纳入国家免疫规划,意味着IPV将由二类疫苗转变一类疫苗。本次调整,包括中国在内的仍在使用脊灰减毒活疫苗的155个国家同步实施。
从2015年下半年开始,在北京市、天津市、吉林省、湖北省、广东省和宁夏回族自治区实施首剂IPV纳入常规免疫试点工作。
2016 年5 月1 日开始,中国依据国情调整PV免疫策略,将首剂IPV纳入国家免疫规划(EPI),由4 剂次三价口服脊灰减毒活疫苗tOPV调整为1 剂次IPV 和3 剂次二价bOPV免疫程序,即采取“1IPV+3OPV”的序贯免疫疗程。

国际上,脊髓灰质炎灭活疫苗主要分为单苗与联苗,主要产品有赛诺菲的IPV单苗-IPOL,以及四联苗DTaP/IPV、五联苗DTaP/IPV/Hib或/Hep B、六联苗DTaP/IPV/Hib/HB,生产主要厂家为赛诺菲巴斯德、葛兰素史克。

根据世界卫生组织(WHO)披露,截止2018年3月14日IPV疫苗已经在169个国家上市,其中包括新上市国家163个以及重新上市国家6个,2018-2019年计划上市国家预计15个,除了一些经济落后以及尚未开放的国家与地区,IPV疫苗基本在全球实现了全覆盖。

自2015年后,IPV疫苗接种率在全球范围内迅速提升。2015年WHO宣布II型脊灰野病毒已经在全球范围内被消灭,全球开始停用tOPV改用bOPV,同时引入至少一剂次脊灰灭活疫苗,在政策推动下IPV疫苗的接种率开始大幅提升。根据美国CDC披露,2016年美国IPV的接种率为79%,较15年提升17个百分点,而2016年全球接种率仅为46%,但较15年提升24个百分点,未来随着IPV疫苗产能的扩大、生产成本的降低以及bOPV疫苗19年开始逐步停用,我们预计IPV疫苗接种率将迅速提升。

目前,国内tOPV疫苗已于16年3月停止批签发,现有脊髓灰质炎疫苗主要为二价的bOPV疫苗以及IPV疫苗。
bOPV疫苗:目前阜阳三中,国内仅北生研于2015年获批,2017年批前批签发数量为1616.5万支。2017年7月11日,昆明所的bOPV疫苗的上市申请获得优先评审资质,现已完成三合一评审,我们预计将于今年三季度获批,届时将缓解国内接种的供需缺口。
IPV疫苗:1)赛诺菲巴斯德的IPV单苗以及五联苗分别于2009年、2011年获准在国内上市,2017年批签发数量分别为1010万支、212万支,其中2017年四季度五联苗由于连续8批次未通过批签发暂停供应,我们预计今年三季度末有望重新上市。2)国产的IPV疫苗厂家有昆明所和北生研,分别于2015年1月以及2017年8月相继获批,2017年批签发数量分别为569.3万支、834.78万支。3)国内IPV疫苗在研情况:武汉所、康泰生物旗下的北京民海、未名医药旗下的北京科兴的在研产品均步入III期临床,我们预计将于2020年左右上市。


2017年国内IPV疫苗接种率约38%,2020年后预计将提升至90%以上。考虑到2020年后武汉所、北京民海、北京科兴在研的IPV疫苗陆陆续续上市以及产能逐步释放,bOPV疫苗后续将被IPV疫苗全面替代,因此本文仅以4支IPV疫苗/人份计算其渗透率。2017年IPV+五联苗总批签发数量为2625.8万支即656.45万人份,以去年1723万新生儿数量计算,2017年IPV疫苗的接种率约38%,2020年后我们预计将提升至90%以上sgtool。

目前,IPV市场规模约8.85亿元声梦奇缘,未来几年存在翻倍空间。2017年昆明所、北生研、赛诺菲IPV疫苗合计批签发数量为2413.7万支,16年5月份纳入一类苗目录后现招标价为35元/支(昆明所、北生研)、39元/支(赛诺菲),因此测算2017年IPV疫苗市场规模约8.85亿元。随着未来bOPV疫苗逐渐退出接种程序且相关IPV疫苗生产厂家增多带来的产能扩张,我们预计IPV疫苗接种率将提升至90%以上,按照未来年平均年新生儿数量1500万计算,届时市场规模有望达到20亿元,相较于现有市场规模存在翻倍空间。

9. 微卡:新型成人肺结核预防疫苗,市场空间广阔且预期差较大
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,可侵及许多脏器,以肺部结核感染最为常见,排菌者为其重要的传染源。人体感染结核菌后不一定发病,当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时将进展为结核病。目前若能及时早期诊断,并予合理治疗,大多可获临床痊愈。
卡介苗(bacille calmet te-gué rin ,BCG)是一种针对儿童预防结核病的疫苗,目前全球接种率超过90%。但卡介苗最多能预防80 %的结核病, 对于儿童而言最大的作用可能是预防粟粒性结核病和结核性脑膜炎(非肺部结核病),且有效性仅15年左右,随着接种时间的延长预防效果递减。因此卡介苗不能用于成人肺部结核病的预防,而成人结核病才是全球肺结核病负担的主要部分。与此同时,人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的可使相关患者的结核发病的可能性增加25倍,并且结核分枝杆菌的耐药性也逐渐增加,全球结核病防治形势变得更加严峻。
根据世界卫生组织披露,2016年全球肺结核分枝杆菌潜在感染者约17亿人,约占全球人口1/3,绝大多数发生在中低收入国家与地区,其中10%左右的感染人群将在其一生中发病。2016年全球肺结核新发病例约1040万人,病死人数约170万人,肺结核给全球高发病国家带来了沉重的负担。

根据全球肺结核报告显示,目前我国约有5.5亿结核菌潜在感染者,仍是全球30个结核病高负担国家之一,近几年年均新发结核病患者约90万例,位居全球第3位。2017年我国肺结核发病人数83.5人,死亡人数2823人,结核病发病人数仍然较多,中西部地区、农村地区结核病防治形势严峻。

由于我国结核分枝杆菌潜在感染者与发病者基数较大且结核分枝杆菌的耐药性也较全球水平高,国内艾滋病人基数同样较大,因此造成国内肺结核病的经济负担较重。根据2017年全球肺结核报告披露,2016年国内肺结核耐多药或耐利福平患者(MDR/RR-TB)在新发病患者以及接受既往治疗患者中的比例分别为7.1%、24%。此外,2017年我国投入的防治肺结核病的预算约3.84亿美元,近年来基本维持在此水平,结核病造成的经济负担较重。

为了降低全球肺结核病的经济负担,2014年各国政府在世界卫生大会上通过了世界卫生组织(WHO)“终止结核病战略”,该战略提出要在2035年达到使结核病在现有基础上死亡率降低95%,发病率降低90%的宏伟目标。
2017年我国国务院也发布了《“十三五”全国结核病防治规划》,规划提出,2020年肺结核发病和死亡人数进一步减少,全国肺结核发病率下降到58/10万以下(17年约60.53/10万),疫情偏高地区肺结核发病率较2015年下降20%。另外,到2020年国内肺结核患者成功治疗率达到90%以上,基层医疗卫生机构肺结核患者规范管理率达到90%以上;学生体检结核病筛查比例明显提高,艾滋病病毒感染者的结核病检查率达到90%以上。


从现有肺结核防治措施来看,要想达到上述目标,取决于未来引入新的、更有效的预防、诊断和治疗结核病的方法,因此新型结核病疫苗是目前国际上研究的热点。根据2017年世界卫生组织的结核病报告(《Global Tuberculosis Report 2017》),截止2017年7月,国际上处于在研Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期结核病疫苗临床研究中产品仅有11家。智飞生物子公司安徽龙科马自主研发的“母牛分枝杆菌疫苗(结核感染人群用)”即微卡是全球唯一进入Ⅲ期临床研究的结核病疫苗。目前,此疫苗Ⅲ期临床试验已按期完成研究并完成报产,6月5日纳入优先评审名单,标志着我国成为在国际上首个完成结核潜伏感染预防用疫苗临床研究的国家,对结核杆菌潜伏感染人群预防结核病意义重大。此外,智飞生物已开展的第二代结核潜伏感染人群预防用重组结核杆菌AEC(BC02)疫苗(临床批件号2015L00704)Ⅰ期临床研究提。

目前,智飞生物研发的微卡拟用于结核分枝杆菌潜伏感染人群的预防, 以改善患者的细胞免疫功能。根据其动物实验中发现,此疫苗预防与治疗肺结核的机制为①对T淋巴细胞增殖反应有明显促进作用, 其效果优于BCG;②对巨噬细胞有激活作用,能提高巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数。同时促使巨噬细胞产生更多溶酶体酶以及H2O2,通过细胞毒作用杀死分枝杆菌。根据微卡III期临床试验(登记号CTR20130462)文件披露,微卡用于15-65岁结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD) 皮肤试验强阳性者,每两周一次、共6次,以结核病发病率为主要临床终点。根据初步临床结果来看,微卡具有预防效果显著且无明显副反应等优点,我们预计微卡有望于18年底前获批,雷晓晨上市后对结核菌潜伏感染人群的预防具有重大意义。
中性预测下,我们预计国内微卡存量市场近40亿元,市场空间广阔且预期差较大。我国约有5.5亿人结核分枝杆菌菌潜伏感染人群,假设微卡上市后定价每支400元、每人份6支、每支净利率为40%,按照渗透率分别为0.1%、0.3%、0.5%情形下测算,中性情况下市场规模有望达到39.6亿元、实现净利润15.84亿元,乐观情况下市场规模有望达到66亿元、实现净利润26.4亿元,市场空间巨大。且当前资本市场对微卡尚未形成充分认识,存在较大预期差。

10. 四价流感疫苗:华兰生物与长生生物已获批,上市后今年有望实现15亿元以上销售额
流感是流行性感冒的简称,是由于流感病毒导致的呼吸道和其他脏器的疾病,每年均会在春冬春季有不同程度的流行。在健康儿童和成人中,通常是一种急性、自限性的疾病。流感病毒是一种RAN病毒,主要分为A(甲)、B(乙)、C(丙)三种亚型,其中A(甲)、B(乙)较易造成大范围流行。
流感病毒表面分布有血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)是流感病毒最重要的表面抗原,是中和抗体的主要靶点。但这两个靶点的遗传多样性非常高,有不同的HA和NA 亚型,在此基础不同的组合导致其亚型有上百种之多。目前,通行的方式是将流感病毒粗分为季节性流感、禽流感和其他动物源性流感(比如猪流感),主流疫苗也主要是针对季节性流感病毒。2013年,国家卫计委和疾控中心(CDC)将H1N1、H3N2、B 型一起作为季节性流感(流行性感冒),纳入国家法定传染病的丙类,而禽流感H7N9作为乙类传染病。
流感病毒易发生突变,预防难度较大。由于流感病毒的复制无RNA校正酶参与,因此RNA聚合酶每复制大约1万个核苷酸就会出错。流感病毒存在两种形式的变异方式,即抗原漂移和抗原转变,前者在甲型和乙型流感中都会发生,后者主要发生在甲型流感中。抗原漂移使得感染过的宿主可以再次发生感染。抗原转变使病毒可以产生新的亚型,并且不同保存宿主的病毒之间可以重配发生变异,而跨越物种的屏障直接感染人类。因此,由于流感病毒易发生突变导致了预防流感的难度较大。
2017年入冬以来,我国进入流感流行的高发季节且流行强度显著强于往年同期水平。尤其自进入12月份以来国内流感发病人数与死亡人数呈现高发态势。根据疾控中心披露,17年12月份、18年1月份与2月份国内流感发病人数分别为12.2万人、27.4万人、14万人,死亡人数分别为5人、56人、50人,显著高于较往年同期水平。

国内流感疫苗株和流行株不匹配是导致此次流感季节性大爆发的主要原因。目前,国内疫苗主要针对感染了A(H1N1)和A(H3N2)季节性流感病毒以及B型流感病毒人群的预防。B型常见的流行株系有两种,分为Yamagata系和Victoria系。我国当前常用的流感疫苗为三价疫苗,主要是覆盖A(H1N1)和A(H3N2)以及B型两个株系的Victoria系,并未包含此次流感的优势流行株Yamagata系。
WHO在1952年建立了全球流感监测网络(GISN),中国CDC也建立了自己的流感监测网络,每周通报流感疫情。根据WHO数据披露,2017年入冬以来包括中国在内的东亚地区流行株中B型中的Yamagata系占比呈现明显提升态势,与全球整体情况形成鲜明对比。从往年数据来看,Yamagata系毒株已有多年未成为优势毒株,长期在人群中传播感染人数较少,整个人群对它的免疫力低,因此是造成了此次流感爆发的主要原因。


目前,针对流感治疗的药物,大体分为烷胺类(金刚烷胺、金刚乙胺)、神经氨酸酶抑制剂类(奥司他韦、扎米那韦、帕米拉韦等)和其他类(利巴韦林、中成药等)。但由于流行毒株已经对烷胺类药物产生耐药,且利巴韦林不良反应较大,因此神经氨酸酶抑制剂类药物是目前临床应用的主流药物。《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》将奥司他韦作首选药物,扎米那韦和帕拉米韦通常仅作为重症流感或者耐药的替代治疗。
但鉴于我国往年流感患病人数较高,且易发生在孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群,每年造成的直接医疗成本较高,因此接种流感疫苗仍是目前预防流感、降低流感疾病负担最有效的手段。

流感疫苗的有效性主要依赖于疫苗株和流行株的匹配程度,必须及时的更新疫苗株才能起到有效的保护作用。2012年起WHO建议在三价的基础上,也推荐同时覆盖两个株系的四价疫苗生产。目前,美国葛兰素史克的Fluarix?与FluLaval、赛诺菲巴斯德的Fluzone?、CSL旗下Seqirus 的Flucelvax?与Afluria?等四价流感疫苗先后获批上市。四价流感裂解疫苗分为儿童型和成人型,其中赛诺菲巴斯德与葛兰素史克的儿童型产品较Seqirus覆盖的年龄段更全。根据美国CDC披露,儿童型四价流感疫苗的医保价格在13-15美元/支,而成人型医保价格在11-14美元/支。


据美国CDC数据显示,2016 年美国供应了约1.45 亿剂四价流感疫苗,儿童与成人的接种率分别为59%、43.5%,近年来总体接种率维持在45%左右。儿童与老年人属于易感染的高危人群,接种率较高,2016年美国儿童与65岁以上人群接种率分别为59%、70.4%。
2016年美国四价流感疫苗市场规模超过20亿美元,赛诺菲的Fluzone?销售额约16.2亿美元(包含美国之外销售),位列全球销售额前十大产品中第四位。四价流感疫苗接种人群基数较大,且每年都需要接种一剂,因此潜在市场空间广阔。2016 年美国四价流感疫苗供应量约约1.45 亿剂,保守按照14美元/剂计算,2016年美国四价流感疫苗市场规模约21亿美元。

目前,国内厂商华兰生物、长生生物、金迪克三家企业均已报产,6月8日国家药监局披露华兰生物与长生生物的成人型疫苗已经获批,我们预计有望赶在9-11月接种高峰期前上市。其中,长生生物与华兰生物报产产品均包含成人型与儿童型。另外,长春生物与武汉所在研产品正处于临床三期,短期四价流感疫苗市场竞争格局较为稳固。


2017年国内流感疫苗接种率约2%,未来仍有较大提升空间。近年来,我国三价流感裂解疫苗总批签发量平均每年维持在3000万人份左右,接种人群分为儿童(6-35月龄)与成人(三岁以上儿童与成人)且每年需要接种一剂,因此测算目前国内三价流感疫苗的接种率约2%,较发达国家差距明显。国内接种率不理想主要有以下原因:1)流感疫苗在我国属于二类疫苗,公民自费自愿接种,加之宣传力度不足、群众信任不足等因素直接影响了大众对流感疫苗的认知度。2)接种流感疫苗后体内两周后才能产生有效保护抗体。许多人到了流感季节才想起接种,不能及时看到疫苗效果,也让其对流感疫苗信心不强。3)流感疫苗需要每年年接种,大多数人认为比较麻烦且并不是每年都有流感大爆发 。
但,鉴于此次流感爆发强度显著高于往年,且一度出现抗流感病毒药断货的情况,大众对预防流感的重要性有了新的认识。与此同时,伴随着四价流感疫苗即将上市,各相关厂商已在全国各地开展推广活动,因此我们认为国内流感疫苗接种率有望进一步获得提升。

2017年国内三价流感裂解疫苗产值约11.38亿元,我们保守估计今年四价流感疫苗(成人型)有望实现15亿元以上销售额。根据福建省最新二类苗采购目录披露,三价流感疫苗成人型平均价格约44.6元/支、儿童型26.4元/支,按照17年批发签量测算,各自产值分别为9.17亿元、2.21亿元,合计产值约11.38亿元。假设今年流感疫苗维持17年批签发量,四价流感疫苗替代75%左右的三价疫苗且前者成人型定价约100元/支、儿童型定价约50元/支(假设今年能够获批),基于以上假设测算,18年四价流感疫苗成人型与儿童型有望分别实现销售15.4亿元、3.1亿元,合计实现销售18.5亿元。随着未来四价流感疫苗全面取代三价疫苗以及接种率持续提升,四价流感疫苗的市场空间巨大。

11. 带状疱疹疫苗:随着老龄化社会发展,未来发展空间巨大
带状疱疹是由水痘- 带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus,VZV)引起的急性感染性皮肤病。病毒经上呼吸道或睑结膜侵入人体引起全身感染,初次感染在幼儿表现为水痘,在成人可为隐性感染。由于病毒具有亲神经性,感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内,当机体免疫功能低下时,潜伏的病毒再活化,大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散,发生带状疱疹。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点,有集簇性的疱疹组成,并伴有疼痛,年龄愈大神经痛愈重。本病好发于成人,春秋季节多见,发病率随年龄增大而呈显著上升。
带状疱疹后神经痛(PHN)是带状疱疹最常见的并发症。PHN定义为皮疹出现后90天存在的疼痛,当PHN出现后,年龄是最重要的预后因素,对于超过50岁的患者发病率很普遍。部分老年患者神经痛可持续数月或年余,可严重影响睡眠和情绪,疼痛程度较重,持续时间较长者可导致精神焦虑、抑郁等表现,显著影响患者的生活质量。

带状疱疹急性期治疗应在72个小时内使用核苷类似物(如阿昔洛韦、伐昔洛韦、伐昔洛韦)治疗,但考虑到临床鉴别诊疗等时间,有时候难以及时获得治疗,且带状疱疹并发症常发显著影响了患者的生活质量,因此采用疫苗主动预防十分重要。
目前,已上市的带状疱疹疫苗主要有默沙东的Zostavax与葛兰素史克的Shingrix:
Zostavax:是全球第一款带状疱疹疫苗,2006年上市,为减毒活疫苗,其对于50-59岁人群预防效果较好,但对60岁及以上人群,随着年龄的增大预防效果愈差。2017年全球销售额约6.68亿美元。
Shingrix:2017年10月,葛兰素史克研发的新一代带状疱疹灭活疫苗Shingrix获批上市,能够预防90%以上的带状疱疹以及带状疱疹后神经痛(PHN)并发症的发生,且各年龄段预防效果相当,并未出现随着年龄的增大预防效果递减的现象。目前,Zostavax美国价格约134美元/支,Shingrix价格约102美元/支即204元/人份,我们判断Shingrix未来几年内有望凭借着良好的预防效果以及性价比优势快速取代Zostavax成为主流的带状疱疹疫苗。


根据美国CDC调查研究,2010年美国60岁及以上人群接种带状疱疹疫苗比例约14.4%,随后几年逐渐提升,2016年接种达到33.4%。随着葛兰素史克Shingrix2017年上市后,我们预计接种率有望持续提升。

目前,国内尚未有带状疱疹疫苗上市,报批临床的厂商共有6家且报批的均为减毒活疫苗。其中,进展较快的主要有长生生物与长春高新旗下的百克生物,分别处于临床3期、2期,我们预计有望于2020年前后获批上市虚岁计算器。随着我国老龄化社会的发展,考虑到带状疱疹疫苗的临床急需性,我们判断其未来市场空间巨大。

12. 多联苗:重点关注AC-Hib三联苗与DTaP –Hib四联苗
除了上述重磅新型疫苗外,多联苗同样也是盛产重磅产品的摇篮,例如DTaP及联苗系列、麻腮风-水痘及其联苗系列均是全球销售额前十大的品种五十岚千秋。多联苗的核心优势在于可以集多个单苗为一体来预防多种疾病,不仅可以大幅减少婴幼儿接种的针次并且可以简化接种过程增强家长和婴幼儿接种的依从性。
将多个单苗组合成多联疫苗的前提是各单苗的接种免疫时间必须具有相对一致性,因此全球上市的多联苗多为DTaP及联苗系列、麻腮风-水痘及其联苗系列。目前,美国已上市的五联苗主要有赛诺菲的DTaP-IPV-Hib疫苗、葛兰素史克的DTaP-HepB-IPV疫苗,四联苗主要有DTaP-IPV疫苗以及MMR/Varicella疫苗(麻腮风-水痘),三联苗主要有DTaP与MMR。另外,六联苗DTaP-IPV-Hib-HepB是基于赛诺菲DTaP-IPV疫苗与默沙东Hib-HepB疫苗联合开发的,商品名为Vaxelis,2018年有望上市成为美国第一款六联苗。

目前,国内已上市的多联苗主要有赛诺菲巴斯德的DTaP-IPV-Hib五联苗、康泰生物的DTaP -Hib四联苗、智飞生物的AC-hib三联苗。从国内临床申报与临床进展来看,国内已有多家企业正在申报多联苗,但临床进展缓慢,我们预计未来五年内上述已上市的多联苗市场竞争格局较为稳固。

12.1. AC-Hib三联苗:智飞生物独家品种,正处于快速放量期
Ac-Hib三联疫苗是智飞生物研发的重磅品种,于2014年12月获批、2015年第二季度开始上市销售,为全球独家产品。Ac-Hib三联疫苗主要用于预防A群、C群脑膜炎球菌和B型流感嗜血杆菌引起的疾病,可以同时起到AC结合疫苗与Hib疫苗的作用。
2016年受山东疫苗事件的影响,二类苗行业销售渠道陷入停滞状态,延缓了三联苗的快速放量的节奏。随着上述事件的影响逐渐淡去以及销售渠道重塑完毕后,根据公司年报,2017年三联苗销售近400万支,恢复了高增长态势。2017年以及18年至今三联苗分别获得批签发数量470.4万支、279.58万支。

我们判断AC-Hib三联疫苗对传统的单价或二价疫苗存在较大替代空间,主要基于以下两点:
接种针次从传统单苗合计的7次降为4次,具有显著的优势。AC-Hib三联疫苗全程需要接种4次,而AC结合疫苗(4次)和Hib结合疫苗(3次)共需接种7次。因此,AC-Hib三联疫苗具有针次数少而降低接种者痛苦、降低多次接种不良反应的累计风险等优点,对传统的AC结合疫苗和Hib疫苗替代优势明显。
AC-Hib三联苗的接种费用和AC结合疫苗、Hib结合疫苗合计费用相差不大。根据最新的贵州省二类苗采购目录,公司的AC-Hib三联疫苗价格为216元/支,每人份共计864元。而AC结合疫苗价格为83元/支,每人份共计332元,Hib结合疫苗价格为78元/支,每人份共计234元,联合接种总费用为566元,与三联苗接种费用相差不大。且AC-Hib三联疫苗、AC结合疫苗和Hib疫苗同为二类疫苗,都由接种者自费,在二者费用差别不大的情况下,接种者的家长必然会选择针试次数少、不良反应累计风险小的AC-Hib三联疫苗。

我们判断AC-Hib三联疫苗已经步入了快速放量阶段,未来三年有望分别实现600万支、800万支、900万支销售量,按照每支216元/支(含税)、每支净利润约100元测算,2018-2020年有望分别实现销售额12.6亿元、16.8亿元、18.9亿元,分别贡献净利润6亿元、8亿元、9亿元。

12.2. 五联苗(DTaP-IPV-Hib)与四联苗(DTaP-Hib)
目前,国内上市的DTaP联苗系列产品主要有康泰生物的四联苗(DTaP-Hib)四联苗与赛诺菲巴斯德五联苗(DTaP-IPV-Hib),分别于2012年7月、2011年获批上市。相较于其单苗而言,四联苗与五联苗每人份接种数量均为4支,具有明显降低接种针次数量的优势。虽然四联苗与五联苗为二类苗且价格相对较高,但市场仍出现供不应求的现象。

四联苗迎来发展契机,已步入快速放量阶段且具有持续性。根据药监局及中检院披露,去年四季度赛诺菲巴斯德的五联苗8批次未通过批签发暂停供应(预计18年三季度末才能重新上市)叠加11月份长生生物与武汉所百白破疫苗效价检测不合格,造成了市面疫苗供应紧张,康泰生物的四联苗作为最佳替代产品助推了销量的快速提升。2017年及18年一季度四联苗分别实现150万支、85万支销售量,18年全年有望实现400万支以上销量。与此同时,康泰生物正加强销售队伍的建设,补足短板,我们预计即使赛诺菲巴斯德的五联苗重新上市,对四联苗的放量节奏影响不会太大。

12.3. 麻腮风-水痘四联苗:未来国内潜力重磅品种
2015年9月,默沙东的MMR(麻腮风)/Varicella(水痘)四联苗获得FDA批准上市,商品名为ProQuad?,用于预防麻疹、腮腺炎、风疹、水痘等疾病,适用人群为12个月至12岁的儿童。根据美国CDC披露,近年来麻腮风以及水痘接种率均维持在90%以上,2017年默沙东MMR/Varicella及其联苗ProQuad的销售额共计16.76亿美元。

目前,国内尚未有麻腮风-水痘联合疫苗上市,国内厂商均处于临床前研究阶段。鉴于国内麻腮风联合减毒疫苗以及水痘减毒活疫苗市场空间较大,按照2017年批签发数量进行测算,二者合计产值超过20亿元,麻腮风-水痘联合疫苗必然成为各疫苗企业研发的热点。联苗的研发必须以单苗技术为基础,康泰生物从国外引进了“腮腺炎疫苗”毒株,有望凭借国内领先的联苗技术,最先突破“麻腮风+水痘” 四联苗。
麻腮风联合减毒活疫苗:国内仅北生研和上海所两家企业获批,对于儿童而言是一类苗,2016年北京招标价格为20.8/支,对于成人而言是二类苗,最新贵州采购价格为76元/支。由于成人接种麻腮风联合减毒活疫苗的人数较少,因此我们保守按照儿童接种价格和2017年批签发数量2578万支测算,2017年产值约5.4亿元。
水痘减毒活疫苗:国内获批厂家主要有上海所、北生研、长生生物等7家企业,为而二类苗,最新贵州省采购价格为131元/支,按照17年批签发数量1432.93万支计算,17年产值约18.8亿元。

13. 重点上市公司
13.1. 智飞生物:重磅品种陆续获批,助推公司未来业绩持续高增长
AC-Hib疫苗步入高速放量期,今年有望实现实现销量600万支。2016年受山东疫苗事件的影响,二类苗行业销售渠道陷入停滞状态,延缓了三联苗的快速放量的节奏。随着上述事件的影响逐渐淡去以及销售渠道重塑完毕后,根据公司年报,2017年三联苗销售近400万支,恢复了高增长态势。AC-Hib三联疫苗已经步入了快速放量阶段,我们预计未来三年有望分别实现600万支、800万支、900万支销售量,按照每支216元/支(含税)、每支净利润约100元测算stx贴吧,2018-2020年有望分别实现销售额12.6亿元、16.8亿元、18.9亿元,分别贡献净利润6亿元、8亿元、9亿元。
四价HPV疫苗销售态势非常良好,九价HPV疫苗上市后实现了16-45年龄段全覆盖。我们预计一季度公司四价HPV疫苗销量约70万支左右,销售态势非常良好。根据各省公共资源平台及中检所披露,截止目前四价HPV疫苗已在27个省份中标,共计获得批签发数量205万支,我们预计全年有望实现500万支左右销量。九价HPV疫苗获批适龄接种人群为16-26岁女性,与四价HPV疫苗的适龄接种年龄段形成互补,随着国内批签发数量的提升,我们预计将成为四价HPV疫苗的有益补充,截止目前九价HPV疫苗已获得批签发数量6022支。
五价口服轮状病毒疫苗获批,公司产品线再填重磅品种。4月20日公司公告,公司独家代理默沙东的五价口服轮状病毒疫苗获批,产品线再填重磅品种。根据默沙东年报,五价口服轮状病毒疫苗2017年销售额约6.9亿美元,位居全球销售额前十大疫苗之列尧天女帝,市场空间巨大。假定未来我国年均新生儿数量约1600万,五价口服轮状病毒疫苗接种率将达到40%以上,按照每剂300元/支即每人份900元计算(美国每剂价格62美元、香港每剂600港元,国内定价打个折扣),国内市场规模约58亿元。根据公司此前公告与默沙东签订的代理合同测算,未来每年有望为公司带来3亿元以上净利润。
微卡报产获得受理,将与EC诊断试剂盒形成肺结核“诊断筛查+预防+治疗”全产品链布局,未来前景广阔。公司公告,子公司龙科马的母牛分枝杆菌疫苗即微卡报产获得CDE受理,并于6月13日正式被纳入优先评审名单,我们预计有望于年底前获批。微卡为全球唯一完成III期临床的成人肺结核预防疫苗,我国约有5.5亿人感染了结核菌,结核菌潜伏感染人群在特定条件下将进展为结核病,因此微卡用于结核菌潜伏感染人群的免疫预防的市场前景巨大。另外,与微卡是配套用于潜在感染结合杆菌人群的筛查的EC诊断试剂盒目前处于III期临床末期,我们预计有望于明年上市。因此,待到微卡与EC诊断试剂盒全部上市后,公司将形成肺结核“诊断筛查+预防+治疗”全产品链的布局,未来发展前景非常广阔。
投资建议:我们预计公司2018年-2020年的净利润分别为12.87亿元、19.95亿元、24.68亿元,EPS分别为0.8元、1.25元、1.54元。考虑到公司核心品种AC-Hib疫苗逐渐恢复放量,重新独家代理默沙东的23价肺炎疫苗与灭活甲肝疫苗带来额外的利润增厚, HPV疫苗上市开始大幅提升公司业绩弹性,五价口服轮状病毒疫苗、微卡(预防适应症)、EC诊断试剂盒等重磅产品后续有望陆陆续续上市,公司价值有望得到新一轮重塑,估值中枢进一步上移,给予公司买入-A 的投资评级,上调6个月目标价为56元,相当于2019年45倍动态市盈率。
风险提示:疫苗销售不达预期;在研产品审批进度延迟;
13.2. 康泰生物:研发管线最为丰富的疫苗企业之一
四联苗迎来发展契机,已步入快速放量阶段且具有持续性。根据药监局及中检院披露,去年四季度赛诺菲巴斯德的五联苗8批次未通过批签发暂停供应(预计18年三季度末才能重新上市)叠加11月份长生生物与武汉所百白破疫苗效价检测不合格,造成了市面疫苗供应紧张,康泰生物的四联苗作为最佳替代产品助推了销量的快速提升。2017年及18年一季度四联苗分别实现150万支、85万支销售量,18年全年有望实现400万支以上销量。与此同时,康泰生物正加强销售队伍的建设,补足短板,我们预计即使赛诺菲巴斯德的五联苗重新上市,对四联苗的放量节奏影响不会太大。
公司研发管线梯队丰富逐渐步入收获期,公司价值有望得到重塑。1)报产品种:主要有23价肺炎球菌多糖疫苗、吸附无细胞百白破联合疫苗、冻干人用狂犬病疫苗(MRC-5细胞)、四价流脑、冻干b型流感嗜血杆菌结合疫苗等,前两个产品均已完成现场核查。狂犬病疫苗(MRC-5细胞)为世界卫生组织推荐使用的“金标准”疫苗,具有免疫原性强、副反应少、无致瘤性等优点,目前国内厂家仅成都康华获批,但由于生产工艺复杂、产率少,近年来批签发数量不高,公司产品目前正处于现场检查阶段,我们预计2018年底左右获批,届时将成为公司另一重磅疫苗品种。2)处于III期临床品种:主要有13价肺炎球菌结合疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞)、冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)等品种。①13价肺炎球菌结合疫苗为全球最为畅销的疫苗品种,17年销售额约56亿美元(辉瑞年报),目前公司产品进度仅次于沃森生物,我们预计有望于2020年获批。②Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(sIPV)同样为重磅品种,目前WHO全面推行IPV取代OPV,由于国内产能不足仅北生研和昆明所的产品获批,因此采取“1IPV+3OPV”的序贯免疫策略是减少IPV 使用剂次又能保证更多婴幼儿接种的折中之选。2016年IPV被纳入国家免疫规划,未来随着产能逐步爬坡,IPV将全面取代OPV,替代空间巨大,我们预计公司的产品有望于2020年获批。3)获批临床或临床前研究品种:主要有重组肠道病毒71型疫苗(汉逊酵母)、无细胞百白破-脊髓灰质-b型流感嗜血杆菌联合疫苗、五价口服轮状病毒活疫苗、重组人乳头瘤病毒疫苗(HPV)等重磅潜力品种。
投资建议:由于四联苗销售超预期,我们上调公司18年盈利预测,预计公司2018年-2020年的净利润分别为4.6亿元、6.51亿元、10.45亿元。考虑到四联苗正处于高速放量期,且公司在研管线丰富,其中不乏第三代狂犬病疫苗、13价肺炎结合疫苗、sIPV等重磅品种,未来几年内将陆陆续续上市,为公司的持续高增长提供保障。给予增持-A 的投资评级,6个月目标价为72元。
风险提示:市场拓展不达预期,研发进度不达预期
14. 风险提示
行业政策调整风险,疫苗销售不达预期,研发进度不达预期
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